La terapia de células CAR-T (receptor de antígeno quimérico en células T) se ha convertido en un pilar progresivo en la inmunoterapia celular para el cáncer, mostrando respuestas clínicas notables en pacientes con leucemia de células B o linfoma. Sin embargo, aún existen numerosos desafíos que deben abordarse para superar su ineficacia en el tratamiento de otras malignidades hematológicas y tumores sólidos. Este artículo examina en detalle las innovaciones actuales en las estrategias CAR-T, los desafíos presentes y las nuevas terapias derivadas de nano-vesículas CAR-T.
Inmunoterapia contra el Cáncer
La inmunoterapia contra el cáncer se basa en el sistema inmunológico del paciente para reconocer y atacar las células cancerosas. Potencia las células inmunitarias al aliviar su supresión o activarlas directamente para que desempeñen su función inmunológica de manera más efectiva. Entre las diferentes inmunoterapias contra el cáncer, se incluyen:
Citocinas
En la década de 1970, el factor de necrosis tumoral (TNF) se inyectó sistémicamente en pacientes con cáncer como modalidad de inmunoterapia. Sin embargo, las toxicidades asociadas, como fiebre y edema pulmonar, limitaron su uso. La interleucina 2 (IL-2) demostró eficacia y fue aprobada por la FDA para el tratamiento del cáncer de células renales metastásico en 1992 y el melanoma metastásico en 1998. A pesar de su eficacia, las toxicidades severas también limitaron su uso.
Vacunas
La vacuna Bacillus Calmette-Guerin (BCG) fue aprobada por la FDA en 1990 para el tratamiento del cáncer superficial de vejiga. En 2010, se aprobó la vacuna sipuleucel-T para el cáncer de próstata resistente a la castración, extendiendo la supervivencia general de los pacientes. No obstante, estas vacunas no lograron respuestas duraderas, probablemente debido a un conocimiento limitado sobre la dosificación y la disponibilidad de la vacuna en el microambiente tumoral.
Inhibidores de Puntos de Control
El descubrimiento de los inhibidores de puntos de control inmunitarios fue un avance significativo en la investigación del cáncer. Ipilimumab, un inhibidor del punto de control CTLA-4, mejora significativamente la supervivencia en pacientes con melanoma metastásico. La inhibición de PD-1 y su ligando PD-L1 también ha demostrado mejorar los resultados en cánceres de melanoma y pulmón.
Terapia de Células Adoptivas
La terapia CAR-T es una inmunoterapia basada en la transferencia adoptiva de células, desarrollada mediante la modificación genética de linfocitos T. Esta terapia ha revolucionado el tratamiento de pacientes con linfomas de células B, proporcionando respuestas clínicas duraderas. Se han probado múltiples ensayos clínicos para evaluar la eficacia de la terapia CAR-T en diferentes malignidades.
Ingeniería Genética de Células T
La fuente de células T para la producción de CAR-T puede ser el paciente (autólogo) o un donante (alogénico). Las células T se purifican y se someten a ingeniería genética para expresar receptores CAR específicos que tienen como objetivo antígenos expresados en la superficie de las células tumorales. Esta modificación se realiza mediante la transducción de células T con un virus que codifica una construcción de ADN.
Desafíos en la Terapia CAR-T
A pesar de los avances, la terapia CAR-T enfrenta importantes desafíos, incluyendo toxicidades graves como el síndrome de liberación de citoquinas y una eficacia limitada contra tumores sólidos. Estos obstáculos han llevado a la investigación de nuevas estrategias para mejorar la especificidad y seguridad de las células T modificadas genéticamente.
Innovaciones en la Terapia CAR-T
Se han desarrollado múltiples generaciones de células CAR-T, cada una con mejoras en su diseño para aumentar su eficacia y seguridad. Por ejemplo, las células CAR-T de cuarta generación están diseñadas con características de seguridad mejoradas para reducir el riesgo de efectos adversos.
Cáncer Pancreático
Las células CAR-T han demostrado eficacia terapéutica en modelos de cáncer pancreático, mostrando una actividad antitumoral significativa contra tumores que expresan el receptor de quimiocinas CXCR2.
Cáncer de Mama
Las células CAR-T son muy potentes para matar células tumorales de cáncer de mama triple negativo (TNBC). Las células CAR-T MUC28z, que contienen dominios de señalización CD3ζ y CD28, aumentan la síntesis de citoquinas IFN-γ y granzima B, mostrando beneficios de supervivencia en modelos de xenoinjerto.
Cáncer de Tiroides
La terapia CAR-T para el cáncer de tiroides ha mostrado eficacia preclínica en células que expresan ICAM 1. Sin embargo, existen desafíos clínicos, como la expresión elevada de ICAM 1 soluble en suero, que podrían neutralizar las células CAR-T antes de reconocer las células tumorales.
Cáncer Cerebral
Se han completado y están en curso varios estudios clínicos utilizando células CAR-T en glioblastoma (GBM). Las células CAR-T dirigidas contra CSPG4 han mostrado efectos terapéuticos en modelos de GBM, y la coexpresión del receptor IL-8 ha mejorado la retención de células CAR-T en el sitio del tumor.
Malignidades Hematológicas
Las malignidades hematológicas representan aproximadamente el 10% de todos los cánceres. Las terapias CAR-T han mostrado una promesa significativa en el tratamiento de estos cánceres, con terapias aprobadas por la FDA para linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) y leucemia linfoblástica aguda (ALL).
La terapia CAR-T representa una revolución en el tratamiento del cáncer, ofreciendo respuestas clínicas duraderas en ciertos tipos de cáncer. No obstante, es esencial seguir investigando para superar los desafíos actuales, mejorar la eficacia y seguridad de estas terapias, y expandir su uso a una gama más amplia de malignidades. Con innovaciones continuas y la colaboración entre investigadores y clínicos, la terapia CAR-T tiene el potencial de transformar aún más el panorama del tratamiento del cáncer.
